Kanske är jag lite partisk, eftersom jag är matematiker, men matematik tenderar att finnas absolut överallt i naturvetenskap. Vare sig det är ekonomi, fysik, kemi, datavetenskap, jordvetenskap eller som du kanske gissat med artikelns namn: biokemi. En av matematikens många styrkor ligger i dess förmåga att modellera komplexa beteenden och förutsäga resultat utan att utföra tusentals fysiska experiment. Med hjälp av matte kan man “helt enkelt” modellera systemet, kasta det i ett datorprogram och låta datorn göra det tunga arbetet simpelt genom att trycka på en knapp. Ut kommer ett värde, en förutsägelse, som du sedan kan använda för att justera ditt verkliga system eller experiment. Denna process kan ta mindre än ett par timmar att utföra eller till och med omedelbara resultat, för test som annars skulle ta dagar eller månader att utföra, vilket gör den mycket effektiv.
“Enkel” matematik- och flödesbalansanalys i ett nötskal
Men okej, så om du läser detta och inte har en aning om vad jag pratar om så vill jag bara säga att jag förenklar processen en aning. Speciellt när det gäller den tid och engagemang som krävs för att bygga programmen och skapa modellerna. Detta visar sig ofta vara en mycket svår och tidskrävande process och modellerna som skapas är vanligtvis mycket komplexa och svåra att lösa eller optimera, eftersom verkligheten I sig själv ofta är mycket komplex. Detta leder oftast till att man måste göra nödvändiga approximationer eller nöja sig med suboptimala lösningar. Forskare försöker ofta att förenkla sina modeller med antaganden och approximationer (så få som möjligt) samtidigt som det fortfarande försöker behålla de väsentliga delarna av modellen så att den fortfarande korresponderar med verkligheten.
För metaboliska nätverk är detta exakt vad fluxbalansanalys (FBA) syftar till att göra; förutsatt att det studerade biologiska systemet befinner sig i ‘steady state’ och att det biologiska systemet har nått något slags evolutionärt mål (tänk inte på detta, när du själv använder FBA vet du vad detta betyder) kan ett metaboliskt nätverk modelleras och lösas med hjälp av enkla linjära system och linjär algebra.
Kan du inte linjär algebra? Oroa dig inte, allt du behöver veta är att som matematiker är det här jag dyker upp och använder mina färdigheter för att skina; linjära ekvationer eller linjära optimeringsproblem är välstuderade och effektiva lösningsstrategier har utvecklats och implementerats sen lång tid tillbaks. Det är här vi matematiker kan putta biologen åt sidan och ta över arbetet utan någon vidare ansträngning. Eller åtminstone kunde vi det tills någon ljus person gjore ett enkelt program för biologer att använda, vilket ännu en gång gjorde oss onödiga. Jag är inte bitter, inte över huvud taget …
Du behöver inte kunna programmering …
Jag har flera biologkompisar som alltid klagar över hur de hatar programmering och och blir aldrig av med alla buggar som hela tiden dyker upp. Goda nyheter mina vänner, det finns otaliga förutvecklade program som löser den här typen av modeller riktade för forskare med minsta möjliga programmeringserfarenhet. Dessa har utvecklats för att påskynda och vidareutveckla forskningen I snabbare takt än förut. För de intresserade beskriver Karthik R. och Nagasuma C. [2] flera program som kan användas för att lösa FBA. Men jag kommer inte att tråka ut dig med sådana saker, jag kommer inte heller att förklara hur man bygger en FBA -modell. Om du vill lära dig det så får du göra som vi andra, använd Wikipedia och en slumpmässig video om det på YouTube. Istället vill jag att resten av texten ska fokusera mer på vissa applikationsområden där FBA KAN och HAR använts.
Innan jag glömmer att förklara FBA igen …
Innan dess, låt oss först avmystifiera orden som utgör fluxbalansanalys. Flux avser här ett metaboliskt flöde, t.ex. omsättning av molekyler genom en väg. Balans avser begränsningar av massbalansen på systemet och slutligen så analyserar vi modellen, så analys passar som det sista ordet. I grund och botten beräknar vi flödet av metaboliter i ett biologiskt system. Vi kan använda detta för att förutsäga exempelvis tillväxttakten för organismer eller produktion av metaboliter; med detta kan vi direkt kasta oss in i diskussionen applikationsområden.
FBA i praktiken
Så hur kan vi använda FBA i verkliga livet? Två uppenbara tillämpningsområden skulle vara analys av genomisk-skaliga metaboliska modeller och analys av metaboliska förmågor eftersom de är direkt relaterade till ekvationerna. Men som alltid finns det flera till. Här är två av dem:
Läkemedelsmålsidentifiering
En mer, enligt mig, intressant tillämpning skulle till exempel vara identifiering av läkemedelsmål (vilka protein eller typ av celler i kroppen ämnar en medicin att påverka). I vissa celler producerar vissa malfunktionerande enzymer extra mycket av vissa kemiska föreningar som leder till för höga koncentrationer eller massflöden. Vid identifiering av läkemedelsmål identifierar man enzymer som kan manipuleras med hjälp av läkemedel för att justera produktionen av sådana föreningar. Så hur kan vi använda FBA för att hitta dessa enzymer? Ett sätt är att använda så kallad In Silico (fint ord för datasimulerad) genradering, där man tar bort ett specifikt enzym och studerar fluxförändringarna (FBA !!) i systemet. Om flödesförändringarna är stora, har enzymet stor effekt på systemet, och vi kan börja experimentera med att påverka detta enzym. För att inte vara missvissande; min beskrivning kan vara en ganska förenklad syn på processen, men ja, något liknande. FBA kan naturligtvis göras mer komplext och användas för att göra mer avancerade saker. Till exempel, Zhenping et al. beräknade den läkemedelsdos som behövs för att bota vissa sjukdomar, utan att någonsin testa den på djur eller människor. Så, I Siliko och FBA-modeller kan både hjälpa oss att gå bort från djurförsök men också påskynda läkemedelsutvecklingen. Coolt va!!??
Bioremediering i havs-mat
Ett annat häftigt applikationsområde som Marianna et al. studeras är bioremediering. För att vara mer specifik; bioremediering i marina livsmedel. För dem som inte vet vad bioremediering är så är det i princip när du har en förorenad, giftig eller förorenad miljö och använder organismer som mikrober för att ta bort den. Så, vad Marianna et al. i grund och botten gjorde var att de skapade en FBA -modell (även ekologisk modellering men låt oss inte ‘dyka’ in i det) och sedan studerade de In Silico effekten av olika metoder för att ta bort kontaminering och vilken effekt det hade på det marina livet. De behövde inget förorenat testvatten och de behövde inte ha marint liv för att testa metoderna. Allt de behövde var att skapa en matematisk modell, skaffa en dator och använda ett program för att köra modellen. Puff, bang och gjort !!! Resultaten som de rapporterade, för dem som är intresserade, var att de ansåg att deras modeller var ett bra verktyg för att simulera havsscenarier och de jämförde till och med sina resultat med ett verkligt test från Adriakiska havet, som visade många likheter mellan modellen och verkligheten.
Bra att nämna är att en modell inte alltid representerar verkligheten. Som tidigare nämnts kan det vara svårt att skapa modeller och det kan vara svårt att avgöra om de är felaktiga. Således, även om det verkar som om In Silico -metoder som FBA inte skulle medföra annat än fördelar, så om modellen i sig själv är smått felaktig så kan modellen vara helt värdelös och kanske till och med vilseledande.
En sista sak
Det jag vill att du ska ta bort från det här inlägget är att matematik är coolt och till och med “enkel” matematik kan vara riktigt kraftfull. Biokemi är coolt, men inte lika coolt som matte. Du behöver inte heller kunna programmering, låt oss programmerare hantera det och göra det du tycker om istället. I Silico är ett coolt buzzword, använd det för att se smart ut.
Cheers,
Robin
[1] Andre Wegner, Johannes Meiser, Daniel Weindl and Karsten Hiller, How metabolites modulate metabolic flux. Current Opinion in Biotechnology, volume 34. 2015,
[2] Karthik Raman and Nagasuma Chandra, flux balance analysis for biological systems: application and challenges., Briefings in Bioinformatics, 15 mars 2009
[3] Zhenping Li et al., Two-stage flux balance analysis of metabolic networks for drug target identification, BMC Syst Biol. June 20 2011
[4] Marianna Taffi et al., Bioremediation in marine ecosystems: a computational study combining ecological modeling and flux balance analysis, frontiers in Genetics, 12 Sept 2014
