¿Qué es el cancer?

Cuando oímos la palabra “cáncer”, es casi imposible no asustarse. Aunque casi todo el mundo conoce la enfermedad, qué es exactamente el cáncer y cómo funciona a nivel molecular no está tan claro para mucha gente. Por lo tanto, en este post intentaremos explicar las bases del cáncer y sus causas.

Así pues, ¿qué es el cáncer?

Como ya hemos explicado (aquí) nuestros cuerpos están formados por células. Las células se dividen a medida que nuestro cuerpo crece, o para reparar tejidos y estructuras, o incluso para sustituir células que presenten daños. La división celular está normalmente regulada por numerosos mecanismos de control, y una célula es capaz de dividirse un número limitado de veces, y en momentos determinados. Sin embargo, a veces los mecanismos de control fallan.

Cuando una célula es capaz de “escapar” estos mecanismos de control, pierde la sincronía con el resto de las células del cuerpo y empieza a dividirse de forma descontrolada. El cuerpo tiene otros mecanismos para arreglar esto (uno de los cuales es nuestro propio sistema inmune), pero a veces una célula descontrolada puede dar lugar a un tumor canceroso, que se define comúnmente como una masa de células que se divide sin control. Es importante notar aquí que describimos el tumor como canceroso. ¿Por qué hacemos esta distinción? Bien, aunque los términos tumor y cáncer son usados de forma intercambiable, no significan exactamente lo mismo. Un tumor se define como un crecimiento anormal de células [1] y no es necesariamente cancerígeno. Por lo tanto, podemos hacer la distinción entre tumores benignos, que no son capaces de extenderse por el cuerpo y que, en principio, no son peligrosos, y tumores malignos, que son también conocidos como cáncer y que puede “conquistar” o extenderse a otros tejidos u órganos. Para simplificar, cuando mencionemos tumores en el texto a partir de ahora siempre hará referencia a tumores malignos, a no ser que especifiquemos lo contrario.

¿Qué ocasiona que un tumor sea maligno?

Habiendo hecho esta distinción, ser capaz de replicarse de forma indefinida y sin control es la principal característica de un tumor. Sin embargo, gran cantidad de investigación llevada a cabo en oncología (la rama de la ciencia que estudia el cáncer) ha mostrado que los tumores son mucho más que masas de células dividiéndose como locas. Los tumores tienen muchas otras habilidades que les ayudan a sobrevivir en el cuerpo (y que les hacen peligrosos y difíciles de tratar). Estas habilidades pueden resumirse en lo que se conoce como las seis características del cáncer (o las habilidades que distinguen a una célula cancerosa de una célula normal) [2,3]:

• Proliferación crónica. Como hemos mencionado arriba, las células cancerígenas son expertas en evadir los mecanismos de control que normalmente impiden que las céluas se dividan cuando no les toca. Normalmente, esta desregulación se debe a mutaciones, que son cambios en el material genético (ADN) de las células. En otras palabras, cambios en el libro de instrucciones que dirige a las células.

• Evadir la supresión del crecimiento. Como hemos mencionado antes, las proteínas son los “trabajadores” de la célula. Hay proteínas, como TP53 y RB, cuya función consiste en controlar la progresión a través del ciclo celular (el conjunto de pasos organizados que llevan al crecimiento y desarrollo de la célula). Si estas proteínas se ven alteradas, como ocurre en muchos tumores, las células cuyo crecimiento debería verse detenido continúan dividiéndose.

• Resistencia a la muerte celular. Igual que nosotros, las células también envejecen y pierder algunas de sus cualidades, así que llegado cierto punto deben ser sustituidas para que nuestro organismo pueda seguir funcionando. La muerte celular está estrictamente controlada a través de un mecanismo llamado “muerte celular programada”, que las células cancerigenas son capaces de evadir

• Inmortalidad. Las células humanas normales pueden dividirse solo un número limitado de veces, conocido como el límite de Hayflick [4]. Una forma de envisionar el número de divisiones que han ocurrido sería dejar una pequeña marca en la célula cada vez que se divide. Y esto es lo que ocurre: el ADN, o el libro de instrucciones de la célula, está estructurado en 23 pares de libros llamados cromosomas, que tienen que copiarse en cada división celular. Los extremos de los cromosomas se llaman telómeros y son difíciles de replicar, así que cada vez que una célula se divide, los telómeros se acortan; cuando su longitud es acortada más allá de cierto punto, las células no son capaces de seguir dividiéndose. Las células tumorales normalmente tienen una proteína llamada telomerasa que consigue que el acortamiento de los telómeros no ocurra, de modo que permite a las células dividirse más allá del límite de Hayflick.

• Inducir angiogénesis. El ambiente tumoral favorece el desarrollo de tejido sanguíneo que es capaz de nutrir las células cancerígenas con nutrients y oxígeno, y que se encarga de llevarse los productos de deshecho. El desarrollo de este tejido se conoce como angiogénesis. Básicamente, las células tumorales están en un hotel con todo incluído en el Caribe, donde los trabajadores que las proveen con todas las comodidades son proteínas particulares (como VEGF-A) y células (como los pericitos).

• Invasión. Las células normales están unidas unas con otras gracias a moléculas conocidas como E-caderinas. Sin embargo, las células cancerígenas pasan por diferentes estados por lo cuales adquieren la capacidad de “soltarse” unas de otras y viajar a diferentes partes del cuerpo, donde pueden proliferar y producir nuevos tumores. Este proceso se conoce como metástasis y es el principal determinante de que un tumor se vuelva maligno.

Aunque esto pueda parecer una descripción extensiva del cancer, hay muchos aspectos que no hemos mencionado y mucho más que todavía no conocemos. Conforme la comunidad científica descubre nueva evidencia científica, otras características son añadidas a la lista anterior [3]. Las dos últimas características que se han añadido son: reprogramación del consumo energético, para poder sostener el crecimiento y la división de las células tumorales (lo que significa que la célula se “reprograma” a sí misma para ser capaz de consumir más y destinar más energía al crecimiento), y evasión del sistema inmune, que de lo contrario sería capaz de protegernos y destruir estas células malignas.

Estas son las principales características que distinguen a las células cancerígenas de las células “sanas”. Cuando un tumor empieza a formarse, células de una o más poblaciones de células comienzan a replicarse y a formar más células cancerosas [5]. Como las células cancerosas pueden dividirse sin límite, una célula “rebelde” puede ser suficiente para formar un tumor, en cuyo caso se dice que el cáncer tiene un origen monoclonal. Sin embargo, existe mucha evidencia de que la mayoría de cánceres son originados a partir de múltiples células que acumulan mutaciones (es decir, tienen un origen polyclonal) [5]. Independientemente de si el origen es monoclonal o polyclonal, la inestabilidad genética [6] que caracteriza a un tumor facilita la acumulación de mutaciones en las células que ya son cancerígenas, lo que significa que conforme el cáncer se desarrolla, nuevas subpoblaciones de células van apareciendo. Como resultado, los tumores pueden tener varias poblaciones celulares. Hoy día también sabemos que un tumor está constituido por distintos tipos de células. Los diferentes tipos de células en un tumor y cómo interactúan entre ellos formal lo que conocemos como ambiente tumoral [3,6], que se ha visto tiene un importante papel en cómo un tumor responde a la terapia.

¿Por qué se forma un tumor?

Pero, ¿cómo ocurre todo esto? Hay diferentes mecanismos que pueden ocasionar el crecimiento de un tumor. Primero, mutaciones en el ADN o, lo que es lo mismo, cambios en el manual de instrucciones de las células tumorales. Las mutaciones pueden contribuir a la desregulación de los diferentes procesos y también a la variabilidad entre tumores. Esto significa que los utmores que están causados por distintas muactiones son distintos, lo que complica mucho el tratamiento del cáncer. Por otro lado, el sistema inmune, que nos protege de patógenos e incluso del propio cáncer, no siempre funciona como debería y, en ciertas circunstancias, puede ser el causante del desarrollo de un tumor [7]. No obstante, el papel del sistema inmune en el desarrollo del cáncer todavía no se entiende por completo. Una tercera causa del cáncer serían ciertos viruses (como el virus del papiloma humano) o bacterias. Finalmente, ciertos cánceres que están asociados a genes específicos pueden ser heredados (por ejemplo algunos tipos de cáncer de mama).

¿Por qué es tan difícil tratar el cáncer?

Una aclaración importante cuando se trata de cáncer es que el cáncer no es una única enfermedad. Cada caso de cáncer es único y, por lo tanto, el tratamiento es muy complicado porque una terapia general no funciona igual en todos los casos. Más arriba ya hemos explicado las razones para la gran variabilidad entre cánceres, pero se pueden resumir en: la biología molecular de un tumor es muy compleja, y todavía no la entendemos completamente. esto significa que dos tumores en el mismo órgano (por ejemplo en el pulmón) pueden funcionar de forma ligeramente distinta. Además, un tumor puede ser distinto dependiendo de la causa que lo haya originado (es decir, distintas mutaciones darán lugar a distintos tumores). Para añadir más complejidad al asunto, el contexto genético del paciente también influye en cómo el tumor va a responder a la terapia. Una forma de luchar contra esto sería la medicina personalizada [8].

One important remark that we should make about cancer is that cancer is not only one disease. Each cancer is unique, and therefore treatment is very difficult. We have already explained the reasons for this variability, but they can be summarized here: first, the molecular biology of a tumor is very complex, and we still do not know everything about it. This means that two tumors in the same organ (e.g. lung cancer) may actually work in slightly or even very different ways. In addition to this, a tumor will be different depending on what caused it (i.e. different mutations will cause different tumors). To add even more complexity to the equation, the genetic background of a person also influences how they will respond to therapy, etc. A way to fight this would be personalized medicine [8].

La conclusión es que, idealmente, tendríamos diferentes tratamientos para distintos tumores y que incluso así, el resultado para cada paciente podría ser muy distinto, ya que la sensibilidad a la terapia no siempre es la misma.

Otro problema de las terapias contra el cáncer es que la mayoría de terapias se centran en intentar matar las células cancerígenas. Sin embargo, cancerígenas o no, las células siguen siendo células y es difícil conseguir fármacos que solo ataquen a las células “malas” y no al resto. Esto no significa que un paciente de cáncer no deba someterse a la terapia que le indique su médico, sino que en recuerdo que es todavía muy importante seguir buscando mejores tratamientos, o tratamientos que sean más selectivos.

Llegados a este punto es posible que estés pensando que el cáncer es algo súper complicado que nunca podremos tratar de forma eficaz. Sin embargo, esto no es así. Aunque nuestro cuerpo a veces sea incapaz de controlar el crecimiento de un cáncer, hay muchísima investigación centrada en el tema y varios tratamientos y estrategias en desarrollo. Por supuesto, todavía queda un largo camino por recorrer, y seguramente encontremos soluciones específicas a un tipo de cáncer (por ejemplo la cura de la leucemia mieloide crónica [9]) en lugar de una cura genérica. Hay mucho por andar, pero la ciencia avanza en la dirección adecuada.

Referencias

1. The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center (http://pathology.jhu.edu/pc/BasicTypes1.php)
2. The Hallmarks of Cancer (https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9)
3. Hallmarks of Cancer: The Next Generation (https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013)
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Hayflick_limit
5. Many different tumor types have polyclonal tumor origin: evidence and implications (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18614394/)
6. The tumour microenvironment (https://www.nature.com/collections/khylqkxqbr)
7. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6169832/)
8. The Age of Personalized Medicine (http://www.personalizedmedicinecoalition.org/Userfiles/PMC-Corporate/file/pmc_age_of_pmc_factsheet.pdf)
9. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era (https://doi.org/10.1182/blood-2007-04-038943)