Osteogenis Imperfects: Den obotliga sjukdomen

Många känner till termen ”osteoporos” – en systemisk skelettstörning/sjukdom som orsakar försämring av benvävnad och minskar benmassa, vilket leder till benbräcklighet och hög frakturerisk [1]. När man hör detta namn kan många lätt komma ihåg minnen från äldre och gamla släktingar. Osteoporos är faktiskt vanligare bland äldre och blir vanligare med ålder [2].

Men i detta blogginlägg kommer vi att flytta bort från den allmänna sjukdomen och istället fokusera på en specifik gren av osteoporos: osteogenesis imperfecta (OI), mer känd som spröd bensjukdom.

osteogenesis imperfecta är en grupp av ävrningsbara störningar i bindvävnader, oftast förknippade med överdriven benbräcklighet orsakad av kollagenmutationer i gener [3], först beskrivet av den svenska läkaren Olof Jakob Ekman [6] Det finns ett brett spektrum av symptom, allt från hörselnedsättning, återkommande kronisk smärta i buken och förstoppning till lung- och kardiovaskulära komplikationer.

Så läskigt som det låter är OI en sällsynt genetisk sjukdom och drabbar bara en av 15 000 ~ 20 000 människor [4]. På grund av variation och antalet inblandade gener (det finns 19 distinkta gener som kan bidra till OI) i sjukdomen, från och med 2021, finns det 21 typer av sjukdomen, klassificerade efter de genetiska mutationer som en OI -patient har.

De vanligaste typerna av OI är typerna I, II, III och IV, sammanfattade i tabellen nedan (7):

Type	Description	Gene	Mode of inheritance	Incidence
I	mild; collagen is of insufficient quantity	Null COL1A1 gene	Autosomal dominant, 34% de novo⁵	1/30,000
II	lethal in the perinatal period; collagen is fatally defective at C-terminus	COL1A1, COL1A2	Autosomal dominant, ~100% de novo⁵	1/40,000 ~ 1/100,000
III	Severe, progressive and deforming; collagen quantity is sufficient but are of low quality.	COL1A1, COL1A2	Autosomal dominant, 85% de novo⁵	1/60,000
IV	variable and deforming, but usually with normal sclerae; collagen quantity is sufficient but are of low quality	COL1A1, COL1A2	Autosomal dominant, 50% de novo⁵	1/30,000

En viktig sak att notera om denna störning är att den för närvarande inte har någon känd behandling, medicin eller kirurgi8, eftersom tillståndet orsakas av muterande gener, och området för genredigering har ännu inte avancerat till den punkt där det kan bota genetiska sjukdomar ännu . Allt går dock inte förlorat, eftersom det finns många kommersiellt tillgängliga läkemedelsformer som kan förhindra deformiteter och benfrakturer, där de två vanligaste klasserna av läkemedel är bisfosfonater och monoklonala antikroppar. Bisfosfonater är en klass av läkemedel som vanligtvis används för att behandla osteoporos genom att sakta ner benresorption9 och förhindrar att osteoklaster fastnar på benytan. Det finns dock några dokumenterade fall där bisfosfonater kan orsaka osteonekros i käken, och tillsammans med ben-, led- och/eller muskelsmärta påverkar läkemedlet också njurfunktionen10. Innan vi går in i antikroppsbehandlingen måste vi först förstå antikroppens verkningsmekanism.

Hos människor reglerar två typer av specialiserade celler benbildning och resorption: osteoblaster och osteoklaster. Beteendet hos normala osteoblaster (diagram till vänster) börjar när ett Wnt-protein binder till den N-terminala extracellulära domänen hos en Frizzled (Fz) familjereceptor11. För att underlätta signalprocessen kan andra co-receptorer behövas vid sidan av Fz-receptorn, såsom lipoproteinet (LRP) -5/612. Vid aktivering av LRP5/6 skickas en signal till andra fosfoproteiner i cellcytoplasman från Fz -receptorn.

Normalt delas Wnt -signalvägen upp i tre olika grenar, men den som berör oss mest är den kanoniska vägen. Det innebär ackumulering av β-catenin, ett protein med två funktioner som är involverat i reglering och koordinering av gentranskription, i cytoplasman.

Under de flesta omständigheter nedbryts β-catenin av ett förstöringskomplex som består av Axin, PP2A, GSK-3 och kaseinkinas 1α. Men när Wnt binder Fz och LRP5/6, förstörs förstöringskomplexet när Axin binder till LRP5/6 och avfosforyleras. Andra fosfoproteiner i cytoplasman kommer också att hämma GSK3 -aktivitet när detta händer. Detta gör att β-katenin kan ackumuleras och lokaliseras till kärnan, vilket inducerar ett cellulärt svar13 tillsammans med TCF/LEF (T-cellfaktor/lymfoidförstärkande faktor) transkriptionsfaktorer. I osteoblaster skulle detta i slutändan sluta med en ökning av benbildning.

Problem uppstår när sklerostin, ett glykoprotein som kodas av SOST -genen hos människor, fäster sig till LRP5/6 -receptorer och stör denna process14. Sklerostin uttrycks i osteocyter och hämmar benbildning av osteoblaster. Detta beror på att när LRP5/6 väl har inaktiverats av sklerostin kan vägen inte fortsätta och kommer att leda till minskning av β-cateninkoncentrationer i osteoblasten, vilket minskar benbildningen.

Även om osteoblastaktiviteten i sig själv regleras av ett negativt återkopplingssystem av sklerostin såväl som en hel mängd andra hormoner och hämmande faktorer, hos OI -patienter är minskad osteoblastaktivitet genom sklerostins verkan ofta orsak till felaktig eller liten eller ingen COL1A1/ 2 -genuttryck i osteoblaster, vilket orsakar OI.

Det måste betonas att sclersotin inte är ett ”ondt” protein; det fungerar bara som en regulator för osteoblastaktivitet. Om SOST -genen som är ansvarig för kodning av sklerostinmuterar kan van Buchems sjukdom och sklerosteosstörningar uppstå15.

Antikroppen som nämnts tidigare kallas romosozumab16 (säljs under varumärket Evenity). I sina kliniska prövningar binder antikroppen till sklerostin och inaktiverar proteinet, vilket orsakar en ökning av osteoblastaktiviteten via den kanoniska Wnt -signalvägen som beskrivs ovan.

Antikroppen påförde emellertid också allvarliga hjärtischemiska händelser under kliniska fas III -studier.

På grund av de extremt höga riskerna för hjärtinfarkt, stroke och dödsfall av hjärt -kärlsjukdomar16, avvisades läkemedlet flera gånger av U.S. Food and Drug Administration samt European Medicines Agency. Även om läkemedlet slutligen godkändes av båda institutionerna16, 17, är dess krångliga erfarenheter av att ansöka om marknadstillstånd för postmenopausal osteoporos ett bevis på hur svårt det är att godkänna högriskmedicinering.

Observera att hjärt -kärlsjukdomar redan är en häftklammer hos många OI -patienter, vilket en dansk studie 2016 visat18.

Efter att ha förstått effekterna av nuvarande tillgängliga behandlingar blir det lätt att se varför det är särskilt önskvärt att skapa en andra generationens sklerostinhämmare, både för att behandla osteogenesis imperfecta utan att öka risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar i processen. Det finns också en växande kardiovaskulär oro för OI -patienter under behandling med sklerostinantikroppar, särskilt för personer med kardiovaskulära abnormiteter eller med hjärt -kärlsjukdomar.

iGEM Team HKBU 2021 har redan utvecklat en aptamer som en alternativ sklerostinhämmare som selektivt kommer att hämma sklerostin på ett sätt som inaktiverar dess förmåga att binda till LRP5/6 -receptorer, samtidigt som sklerostins funktion som en kardiovaskulär regulator i människokroppen bevaras, och har mottagit US FDA Orphan Drug Designation.